Combinar metformina com exercício de alta intensidade interfere nas melhorias em VO₂ max e na sensibilidade vascular à insulina. Adultes que realizam exercício aeróbico de baixa ou alta intensidade durante 16 semanas enquanto tomam metformina (2.000 mg/dia) não mostraram melhoria em VO₂ max. Aqueles que estavam em placebo melhoraram cerca de 6% em média. A metformina também atenuou os aumentos na sensibilidade à insulina macrovascular e microvascular observados com ambas as intensidades de exercício, atenuou as melhorias na glicose sanguínea em jejum e impediu ganhos na sensibilidade à insulina em todo o corpo, mesmo após exercício de alta intensidade. Isso não é isolado; outros ensaios mostram que a metformina interfere em múltiplas adaptações ao exercício, provavelmente via inibição do complexo I mitocondrial, que interrompe a detecção de energia celular. A metformina continua a ser uma excelente e segura terapia de primeira linha para diabetes tipo 2. Mas é necessário ter cautela ao usá-la como um "medicamento de longevidade" geral em pessoas saudáveis e ativas, especialmente se interferir na única intervenção de longevidade mais poderosa que temos, o exercício.